高壓均質機是製藥行業(ye) 中專(zhuan) 門用於(yu) 分散體(ti) 尺寸縮小、混合和穩定的設備，包括粗乳液、微乳液和懸浮液。它產(chan) 生很高的局部應力，導致顆粒尺寸急劇減小。在大規模條件下的連續生產(chan) 使得該類設備適合規模放大方法。在高壓均質機中，液體(ti) 在高壓下通過狹窄的間隙。進樣至均質器的液體(ti) 可以是粗乳液、微懸浮液或分散液，一般稱為(wei) 預混料。根據可用的設備類型，高壓均質機工作壓力範圍為(wei) 50 - 500 MPa。其中，能夠在200 MPa及以上壓力下運行的均質機被歸類為(wei) 超高壓均質機 (UHPH)。壓力的單位包括：MPa、psi、bar。均質壓力是迫使液體(ti) 通過狹窄縫隙所必需的，預混料在高壓下突然通過窄腔是導致尺寸減小和液滴破裂的原因。
在液體(ti) 通過高壓均質機的過程中，液體(ti) 會(hui) 以不同的方式組裝分子。這些分子與(yu) 液體(ti) 和固體(ti) 在界麵上相互作用，改變了液體(ti) 的分子動力學。液體(ti) 的分子動力學提供了許多同時或並行發生的界麵現象共存的信息。研究這種界麵現象對保持產(chan) 品質量的一致性，特別是對開發新型給藥係統具有重要意義(yi) 。盡管納米藥物遞送係統因其獨特性而聞名，如保護藥物模體(ti) 和通過包封控製釋放、雙重載藥、降低尺寸以及增加表麵積，但在規模放大時會(hui) 出現大量批次失敗。究其原因，在於(yu) 缺乏對各工藝參數的關(guan) 注，也缺乏對各參數相互依賴關(guan) 係的研究。因此，采用實驗設計 (DoE) 和質量源於(yu) 設計 (QbD) 的方法對每個(ge) 批次獲得一致的相同參數並研究各參數之間的相互依賴性至關(guan) 重要。
需要強調對高壓均質機工藝參數的了解是因為(wei) 這些變量會(hui) 對許多物理化學特征產(chan) 生影響，包括大小、表麵電荷和多分散性指數 (PDI)，影響穩定性和細胞攝取。納米顆粒可以根據其各種物理化學特性進行優(you) 化，從(cong) 而使納米懸浮液、納米乳液或自納米乳化藥物遞送係統在藥物釋放方麵達到優(you) 化的輸出結果。
影響工藝的參數
均質壓力
均質壓力是迫使液體(ti) 通過狹窄間隙的壓力，範圍在10到500 MPa之間。液滴經曆剪切、空化和湍流，從(cong) 而分解成更小的液滴。液滴隻有當有足夠的剪切來克服Laplace壓力時才會(hui) 破裂。均質壓力的增大會(hui) 形成更強的渦流，進一步減小液滴的尺寸。壓力的增加會(hui) 產(chan) 生更高的壓降，這很容易克服Laplace壓力並導致尺寸進一步減小。因此，均質壓力通過湍流直接影響顆粒尺寸，使其成為(wei) 一個(ge) 關(guan) 鍵的工藝參數。力密度成為(wei) 獲得預期平均粒徑時需要調整的重要參數。
循環次數和時間
在指定的壓力條件下，收集的預混料再次循環通過狹窄的間隙，一個(ge) 循環完成。當液體(ti) 再次經曆剪切、空化和湍流時，液滴的大小也進一步減小。因此，在恒定壓力條件下，循環/再循環次數與(yu) 平均直徑大小直接相關(guan) 。完成一個(ge) 循環所需的時間取決(jue) 於(yu) 液體(ti) 的粘度。由於(yu) 液滴尺寸的減小，在經過兩(liang) 到三次循環後，乳化液的粘度降低，從(cong) 而減少了完成循環所需的時間。
流體(ti) 動力學
在某些產(chan) 品線中，中試和生產(chan) 規模均質機內(nei) 部的流體(ti) 動力學會(hui) 略有不同，因為(wei) 用於(yu) 生產(chan) 規模的均質機間隙高度較高。對於(yu) 具有三活塞泵或五活塞泵的生產(chan) 或中試規模的高壓均質機，脈衝(chong) 很小，隻會(hui) 導致流場中的輕微振蕩。這不會(hui) 影響效率，並且意味著對生產(chan) 和中試規模高壓均質機的研究證明持續流入是合理的。在實驗室規模設備的情況下，脈衝(chong) 足夠大並且確實會(hui) 改變流場。當所有其它參數保持不變時，脈衝(chong) 也有望導致更有效的擊穿，因為(wei) 在通過間隙期間流速更高。因此，在轉換實驗室和生產(chan) 規模高壓均質機的結果時，應考慮每種規模的可變性。
高壓均質機在製藥領域的應用
納米粒徑降低
高壓均質機在製藥行業(ye) 中主要用於(yu) 粒徑降低，因為(wei) 它能夠利用壓力將預混料中的顆粒/小球分解成具有均勻尺寸範圍的顆粒。由於(yu) 它適用於(yu) 水性和非水性料液，並且能夠克服傳(chuan) 統球磨方法的缺點，如高非晶化、多晶化和金屬汙染，因此常常成為(wei) 優(you) 選技術。減小顆粒大小有助於(yu) 減少所需劑量，從(cong) 而減少副作用，並可提高生物利用度和溶解特性。
提高溶解性和生物利用度
此前研究報道了使用高壓均質機通過有效地將粒徑減小到納米級來提高BCSⅱ類藥物 (如螺內(nei) 酯，布地奈德和奧美拉唑)的溶出速率和生物利用度。同時，使用高壓均質機配製硝苯地平納米顆粒後，除提高飽和溶解度外，還成功地提高了溶解速率。此外，有研究利用反溶劑沉澱法和高壓均質技術製備了塞來昔布納米顆粒，結果顯示，與(yu) 反溶劑沉澱法相比，通過高壓均質機技術獲得的塞來昔布樣品具有更好的溶解性能。溶解性能的增強是由於(yu) 通過高壓均質機處理後轉化為(wei) 更穩定的晶體(ti) 形式。 低水溶藥物的生物利用度和溶出度較低。在這種情況下，減小粒徑是提高生物利用度的有效途徑。對於(yu) 納米乳液，在O/W納米乳液的油相內(nei) 負載藥物顯示出增強的吸收。由於(yu) 納米液滴的存在，納米乳劑與(yu) 胃腸道粘膜的接觸麵積增大，其吸收率明顯高於(yu) 粗乳劑。
抑製晶體(ti) 生長和分解大團聚體(ti)
雖然添加增溶劑是減少晶體(ti) 生長和顆粒聚集的主要方法，但Baxter發明了一種名為(wei) “NANOEDGE”的組合技術。在該技術中，將沉澱的納米顆粒立即置於(yu) 高壓均質機中以抑製晶體(ti) 生長並破壞大團聚體(ti) 。研究表明，高壓均質可以將拉長的顆粒(微米級)分解成更小的顆粒 (納米級) ，生成扁圓形和棒狀的納米顆粒。 降低液滴再聚結 主動均勻化的兩(liang) 個(ge) 區域被描述為(wei) 窄區和再聚結區。在窄區，液滴快速破碎，幾乎沒有再聚結，在再聚結區，液滴相互作用開始占主導地位，湍流強度下降。有效液滴尺寸控製是破碎和再聚結之間平衡的結果，可以通過以下方式減少再聚結：
添加乳化劑/表麵活性劑- 乳化劑/表麵活性劑的加入通過覆蓋新破碎的液滴來實現穩定，以避免聚結，從(cong) 而克服了熱力學不穩定性。根據乳液在分散區停留時間的不同，可選用不同的乳化劑/表麵活性劑。
優(you) 化乳化過程中的能量輸入 - 在一定範圍內(nei) ，液滴尺寸無法減小，甚至乳化劑效率也會(hui) 降低。過度加工會(hui) 導致液滴穩定性變差。
分散相濃度 - 分散相濃度的增加使液滴尺寸增大，使液滴擊穿過程困難。乳化劑覆蓋新破碎液滴的效果失效。
溫度 - 熱均質工藝的使用提高了藥物顆粒的速度，從(cong) 而增強了藥物的分配和尺寸減小。它主要用於(yu) 脂質載體(ti) 。然而，它也存在一定的缺點，如在熱不穩定物質的情況下使用有限、降解、脂質轉化不確定等。冷均質可克服這些缺點。這兩(liang) 種方法各有意義(yi) ，可以單獨使用，也可以聯合使用，以獲得預期的尺寸減小。
提高載藥能力和包封效率
有研究通過常規均質和冷、熱均質相結合製備了載去羥肌苷的納米結構脂質載體(ti) 。由於(yu) 藥物的親(qin) 水性，使用高壓均質機配製的載去羥肌苷納米結構脂質載體(ti) 的載藥容量和包封效率非常低。但是，在冷、熱均質中去羥肌苷的載量和包封率值增加到 3.39 ±0.63% 和 51.58 ±1.31%。這表明其在脂質相中的溶解度顯著提高，這是通過使用熱高壓均質方法減小其粒徑而實現的。 減少脂質體(ti) 的囊泡聚集 小的單層脂質體(ti) 囊泡以提供增強的血漿壽命和實現更大的組織定位而聞名。高壓均質機作為(wei) 一種新興(xing) 技術，被廣泛應用於(yu) 減少囊泡聚集，其可減少多層脂質體(ti) 的數量。例如基於(yu) 白蛋白結合紫杉醇的藥物遞送係統，其使用高壓均質機來裝載白蛋白和紫杉醇。此外，在製備囊狀磷脂凝膠時，利用高壓均質機的嚴(yan) 苛壓力條件水解磷脂，生成單層小囊泡。
利用高壓均質機原理製備膠體(ti) 配方
用高壓均質機製備納米顆粒，所使用的預混料可以是粗乳液、分散體(ti) 或懸浮液。它們(men) 通過機械剪切或提供物理能量將液體(ti) 相 (分散相) 分散到另一相 (分散介質) 中而製備。對於(yu) 粒徑較大的懸浮液和分散液，在進入高壓均質機之前，可以先用超聲、高剪切均質機或膜乳化係統等高能係統對其進行預處理。預混料的預處理是必要的，因為(wei) 大顆粒可能堵塞間隙。
在高壓均質機中，這種預混料在高壓下通過狹窄的間隙從(cong) 進口室被強製送到出口室。收集到的均質產(chan) 品可以再次循環進入給料機，使均質過程持續進行，以獲得進一步的粒徑降低。然後將得到的*終產(chan) 品進行凍幹。在脂質納米顆粒的開發中，高壓均質機的適用性使其比其它方法更受青睞。熱均質法和冷均質法在納米顆粒的研製中取得了良好的效果。
總結
通過使用高壓均質機來配製納米顆粒，可以對不同的理化性質進行定製，從(cong) 而增強活性成分（API）的穩定性、有效性和遞送。 高壓均質機的附加優(you) 勢是它利用兩(liang) 種力，一種是由於(yu) 機械作用，另一種是由於(yu) 壓力來處理顆粒，這使得有可能獲得一致、均勻的顆粒尺寸。分子液體(ti) 的處理步驟，包括衝(chong) 擊、空化、湍流或剪切力，都會(hui) 影響具有均勻尺寸的顆粒的形成，並增強穩定性。高壓均質機處理的結果可影響許多預期的**方法，包括生物利用度或改進的靶向能力。這些因素對納米藥物中的藥物遞送係統非常重要，因為(wei) 獲得具有所需表麵積的小尺寸在**的有效**中起著關(guan) 鍵作用。高壓均質機技術將在工業(ye) 和研究層麵產(chan) 生更廣泛的影響，這將得益於(yu) 高壓均質機功能的顯著改進，允許在所需的藥物應用方麵具有靈活性和功能性。
參考文獻： G.Amasyaa, B.Aksub, U.Badillia, et al., QbD guided early pharmaceutical development study: Production of lipid nanoparticles by high pressure homogenization for skin cancer treatment. International Journal of Pharmaceutics, 2019.
K.S.Yadav, K.Kale, High Pressure Homogenizer in Pharmaceuticals: Understanding Its Critical Processing Parameters and Applications. Journal of Pharmaceutical Innovation, 2019.
R.Levy, Z.Okun, A.Shpigelman, High-Pressure Homogenization: Principles and Applications Beyond Microbial Inactivation. Food Engineering Reviews, 2020.